鼠對鼠的狂想 洪成志 2004年10月10日
(台北榮總 2004年醫療技術創新獎得獎感言，原文刊登於 台北榮總學訊第92期 6-8頁)
當我向別人說「我用老鼠研究憂鬱症的病理」時，很多人都會顯現半信半疑卻又充滿好奇的神情，接著問道：「老鼠會憂鬱嗎？」，「你怎麼知道老鼠有沒有憂鬱？」我想讓老鼠替我回答這個問題，但是老鼠不會說話。
我曾幻想基因改造的老鼠會說話，並且為此作了兩幅畫(1, 2)。鉛筆畫裡的老鼠利用實驗者接電話的時候掙脫束縛，偷走桌上的基因修正液(註一)，再跑到油畫的基因樹上嬉戲。牠們將基因修正液倒入黃色的細胞核，改造自己的基因，牠們不僅變得聰明 (註二)，而且會說話。八隻突變鼠在基因樹上奔跑，齊聲嘲笑：「洪大夫，你能找到我們的突變基因嗎？」
這個得獎的作品或許與這個幻想有關。
我想利用小鼠來研究憂鬱症的病理，但是精神科會談的技巧卻派不上用場；我幻想著改造老鼠的forkhead-domain基因來加速老鼠的語言發展 (註三)，但是我沒有將單純的幻想變成病態的妄想。在現實的世界裡，要探究會說話的人尚且不易，何以知鼠？鼠能思考？鼠有情緒乎？我只能藉助旁敲側擊，類比推演的動物模式來進行研究。
精神疾病的動物模式可以分成評量模式（assay models）與類比模式（homologous models）兩大類(參考文獻)。評量模式將動物的特殊行為或生理反應當做所要探討的疾病的病理或指標，這種模式雖然有可能過度簡化疾病的病理，甚至與所要探討的疾病相似性很低，卻因為很容易操作與量化，只要能改變該特殊行為或生理反應的藥物，就意味著對該疾病可能有療效，因此對於藥物篩檢與發展類似藥理的新藥有很大的貢獻。例如已知精神分裂症與腦部多巴胺傳導過盛有關，而過多的多巴胺會使大鼠產生旋轉的行為，因此抗精神病藥物對老鼠旋轉行為的抑制效力就常常被用來當做此藥物對精神分裂症療效的指標。評量模式的主要缺點是已經將特殊的行為或生理反應當作所要模擬疾病的病理，因此很難利用這種模式找到不一樣卻可能更重要的病理，也很難發展出新的治療模式。類比模式是以表面行為與人類精神疾病所表現的行為類似的動物來做研究，因為這種模式不是建構在假設的特定病理之上，與目前精神的診斷類似，因此可以用來探究精神疾病的病理、病因，或測試不同模式的治療方法。強迫游泳試驗的憂鬱症動物模式就是類比模式的一個例子。
憂鬱症的症狀包括：情緒低落、喪失興致、活動遲緩、睡眠障礙、食慾減退、注意力不能集中、喪失鬥志、容易絕望、死亡意念、無助感、罪惡感、易怒、激躁不安、甚至自殺。在這些症狀中，動物無法用語言表達其憂鬱、罪惡感或想死的情緒，但是可以靠老鼠是否容易放棄逃避電擊，或放棄在水中的掙扎來評估其是否喪失鬥志，是否容易絕望。強迫游泳試驗是Porsolt在1978年所提出的方法，該方法將大鼠或小鼠丟在有水的透明壓克力圓柱桶裡，老鼠會在水裡掙扎試圖逃脫，努力無效之後會放棄掙扎而漂浮在水面上呈現靜止不動的姿勢。這個測試不會對老鼠造成傷害，所需的時間只要六分鐘，在這六分鐘裡老鼠靜止不動的時間被解釋成絕望的時間，時間愈長表示老鼠愈容易絕望。這種靜止不動的時間可以被所有的三環抗憂鬱劑、單胺氧化酶抑制劑、非典型抗憂鬱劑和電痙治療所改善，卻不受抗焦慮劑或抗精神病藥物的影響，因此是目前最廣泛被用來做篩選抗憂鬱劑的藥理學測驗。強迫游泳試驗不僅促進了許多抗憂鬱劑的開發，也有愈來愈多的學者用這個方法來研究憂鬱症的病理。
這個方法的操作雖然簡單，但是對於老鼠是否「靜止不動」的判定卻不一定非常明確，那種感覺很像精神科醫師用會談的方法來評估一個人憂鬱的程度，往往不容易拿捏得非常精準，尤其當評估者不是同一個人的時候，差異更大。為了避免誤差或變異太大，就需要增加評估者與訓練評估者，使評估者的人為誤差與變異降到可以接受的程度時；除此之外，也常需要將實驗的過程錄影下來，以便重新觀看，讓評估者一起重新檢討老鼠每一個動作的細節，以減少主觀判斷或一時疏忽所造成的誤差，可是這樣就要花費更多的人力與時間。
我的研究裡需要用到強迫游泳試驗，但是我不想將臨床工作之餘的有限時間全部拿來評估老鼠的游泳，無端讓自己又多出幾次門診--老鼠的憂鬱症特別門診。我知道西班牙的De Oablo等人已經在1989年利用電磁場偵測水流動狀態的原理設計了一套自動化的「強迫游泳測驗」，但是價格昂貴，我不可能有機會去購買，即使有也緩不濟急，因此我開始思考自行解決之道。
要利用既懂鼠語又通人話的老鼠來了解老鼠的心情只是ㄧ種幻想，那有沒有可能找到一隻會看老鼠游泳又懂電腦的老鼠來幫我做「強迫游泳試驗」？有人以為我又在為賦新辭強說愁，在為另一幅「電子鼠征服人類」之類的畫作培養情緒，沒料到我卻開始認真地執行起「鼠對鼠的狂想」，我所狂想的「鼠」是「滑鼠」。在Lab meeting時我說老鼠掙扎時會引起水的波動，蔡世仁主任就提出可以利用浮標來感應水波的點子，於使我開始想辦法讓擺動的浮標牽動滑鼠墊，使滑鼠的指標在電腦螢幕上上下振動。指標震動的程度代表了水波的振幅與老鼠掙扎的力道。指標震動的軌跡被記錄下來，就好像「滑鼠」把「真鼠」在水中掙扎的過程以數位的訊號記錄下來。
為了了解滑鼠，控制滑鼠，我解剖了無數隻的滑鼠；為了提升浮標的敏感度，我變成釣具用品店的常客，買了各式各樣的浮標與鉛錘，還經常請教精神部的釣魚高手王鳳文班長；為了減輕滑鼠墊的重量與摩擦力，我剪破好幾種墊板、撲克牌、投影片、檔案夾，甚至貴賓卡；為了不讓老鼠直接碰觸浮標，我在玻璃、壓克力、厚紙板、鋼片、木板、塑膠管等各種隔板上絞盡腦汁；為了與張逸昕合作寫出追蹤指標軌跡與自動運算實驗結果的程式，我研讀了好幾本電腦語言的書，嘗試自己撰寫程式。在那期間，我的書桌與實驗桌，盡是剪刀、刀片、膠帶、膠水、殘缺的撲克牌、斷頭的浮標、肢解的滑鼠、扭曲的壓克力、破碎的玻璃……。經過三個多月不斷地調整與修改，終於可以將浮標的浮動轉換成數位的位移，並且讓電腦自動運算這些數位訊號(自動化與數位化的強迫游泳試驗系統)。那時候，我很想讓老鼠掙扎的時間與強度在正常小鼠「平均值加二個標準差」以上的結果在電腦螢幕上直接顯示出「我是小黑鼠X號，我剛才很興奮！」或「我沒有憂鬱症」的字樣，結果在「平均值減二個標準差」以下者則顯示「我現在心情不好！」或「百憂解對我無效！」的字樣。後來考慮太早將連續變數轉換成類別變數會流失許多有用的訊息，也怕讓人認為這樣做太果斷、不夠客觀，甚至開玩笑，因此作罷。
因為「鼠對鼠的狂想」而衍生的「自動化與數位化的強迫游泳試驗系統」使我能輕鬆地執行「強迫游泳試驗」，進而與廠商合作，篩檢出一組可能有抗憂鬱療效的中藥配方(人體試驗委員會同意書)。陽明大學的蔡英傑老師也發現此設備的方便與可靠，因此行文本院的研發成果管理中心取得學術上的使用權。這套設備已經取得中華民國發明專利(發明第176000號)(證書,說明)，專利期間為民國92年4月21日至民國111年四月18日，經過簽約轉讓，已經成為台北榮民總醫院的財產。另外，美國的專利審核委員似乎也特別青睞這個「鼠對鼠的狂想」，承辦此案的聖島國際專利事物所的彭譽之專員說，這是他多年的經驗中，第一次在毫無質疑的狀況下，六個月內就取得美國發明專利的案子(Method and System for Measuring Motility of a Tested Animal. Patent No.: US 6,799,535 B2) (證書 1, 2)。
註解：
註一：Stephenson J. New method to repair faulty genes stirs interest in chimeraplasty technique. JAMA. 281:119-21, 1999 Jan 13.
註二：Tang YP. Shimizu E. Dube GR. Rampon C. Kerchner GA. Zhuo M. Liu G. Tsien JZ. Genetic enhancement of learning and memory in mice. Nature. 401:63-9, 1999 Sep 2.
註三：Lai CS. Fisher SE. Hurst JA. Vargha-Khadem F. Monaco AP. A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder. Nature. 413:519-23, 2001 Oct 4.
註四：以上所述，有關動物之實驗均考慮了動物實驗的倫理，並且經過台北榮民總醫院實驗動物管理委員會(一，二，三)或中央研究院實驗動物管理委員會(審核編號-1；審核編號-2)之審核與批准。
回到 PsyLab雜記
回到 PsyLab首頁
