精神藥物影響情緒與記憶的分子機轉                      


        百憂解是最具代表性的抗憂鬱劑,其作用的位置是在神經細胞上的serotonin transporter, transporterpromoter上有一個5- HTTLPR的多型性。我們分析121個憂鬱症病人對百憂解治療的反應,再比較臨床反應與5- HTTLPR基因型的關係,結果發現5- HTTLPR L/L型的人對百憂解的反應佳(Molecular Psychiatry 2002;7:1115-9),這個發現還曾受到Discovery頻道的採訪(https://www.youtube.com/watch?v=dJL48Gp1I88 5'50''-7'40'')

        為了尋找影響百憂解療效反映的基因,我們運用自行發明的Method and System for Measuring Motility of a Tested Animal. (美國專利第6799535)測量四種小鼠對於抗百憂解在Forced swim test(FST)的反應,發現FVB/NJ鼠對百憂解有顯著的反應,而C57BL/6J則沒甚麼反應,我們將這二種小鼠雜交產生的第二代再隨機互交,再將第三代雜種鼠對百憂解的反應以Quantitative Trait Locus(QTL)的分析方法找出與百憂解療效有關的基因,發現Zfp326基因是最可能的基因,我們分析人類相對應於Zfp326ZNF326基因,發現二個基因多型性,而且該多型性會影響憂鬱症病人對SSRI抗憂鬱劑的療效反應(PLoS One. 2012;7(5):e32984)。目前我們將以CRISPR/Cas9的技術製造ZNF326缺損的神經細胞,檢視ZNF326對神經細胞各種功能的影響,以及對fluoxetine的反應。

        Valproic acid (VPA)是治療躁鬱症(bipolar disorder)最常用的藥物之一,但其穩定情緒的機轉未明。VPA在分子層面的作用之一是抑制組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase, HDAC),對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。組蛋白乙醯化會影響核小體與DNA的靜電吸引力,使原本緊密連結的核小體鬆開而有利於基因轉錄。我們發現 VPA 對小鼠海馬迴中組蛋白 H3 的乙醯化有劑量與時間的效應。我們發現 VPA 對小鼠海馬迴中組蛋白 H3 的乙醯化有劑量與時間的效應。適當劑量(200-400mg/kg)與時間(1-12h)的 VPA 會促使海馬迴中組蛋白 H3 的乙醯化及 GSK3α、GSK3β的磷酸化,並增強小鼠的情緒記憶,這種增強情緒記憶的作用是否為 VPA 穩定情緒的機轉則需要進一步釐清。

        我們以自行設計的「多頻道可變式制約微電流電擊器」(figure)引發小鼠的習得無助(video), 以紅外線PLC與自行設計的電腦程式所組裝的「自動控制逃脫試驗盒」(movie)(Rat)測量小鼠的無助行為,以自行研發的儀器測量小鼠的強迫游泳(video)、尾部懸吊(video)、興致(figure)及逃避動機,來評估小鼠的「憂鬱症狀」,以被動迴避(fig)或害怕制約(conditioning, freezing with cue)與 3-T迷宮(學習前, 學習後)或 7-T迷宮(學習前學習中學會了)測量小鼠的情緒記憶 ,以郭博昭與楊靜修老師設計的無線生理訊號測量小鼠的心律、腦波與肌肉張力(video)。這些儀器使小鼠行為的測量自動化與標準化 。


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動物實驗委員會同意書:(管制藥品登記證 1, 2, 3, 4, 5)(Pentobarbital使用核可證明 1, 2)

Helplessnes-1, Microarray, Helplessness-2, ENU-mice screen(a, b, c), QTL(1, 2), waddling, Cysteamine(TST, FST), Helplessness-3, Transgenic, Rat EEG, inflamation, Glatiramer study, Acetylcholine, HRV, Obese(海大 1, 2), Rab18(基因轉植, E計畫, 陽明, 2014, 2015), Neuregulin, Kindling, fear & memory, sleep instability, 突變鼠寄存合約(1, 2, 3, 4), 局部破壞海馬迴, iPS for AD, VPA, HRV & sleep, Leptin & memory, Ketamine(2015), Ketamine藥物管理核可, Leptin, VPA, Kynurenine, VPA老年記憶


編輯 : Hong CJ, 2017/02/18

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