精神與基因的研究 2015/08/23
百憂解(fluoxetine)的分子機轉:
百憂解是最具代表性的抗憂鬱劑,其作用的位置是在神經細胞上的serotonin transporter, 該transporter的promoter上有一個5- HTTLPR的多型性。我們分析121個憂鬱症病人對百憂解治療的反應,再比較臨床反應與5- HTTLPR基因型的關係,結果發現5- HTTLPR L/L型的人對百憂解的反應佳,這樣的發現可以做為治療憂鬱症的病人時,選擇藥物的參考(Molecular Psychiatry 2002;7:1115-9),這個發現還曾受到Discovery頻道的採訪(https://www.youtube.com/watch?v=dJL48Gp1I88 5:50-7:40)。為了尋找影響百憂解療效反映的基因,我們運用我發明的Method and System for Measuring Motility of a Tested Animal. (USA Invention Patent No.: US 6,799,535)測量四種小鼠對於抗百憂解在Forced swim test(FST)的反應,發現FVB/NJ鼠對百憂解有顯著的反應,而C57BL/6J則沒甚麼反應,我們將這二種小鼠雜交產生的第二代再隨機互交,再將第三代雜種鼠對百憂解的反應以Quantitative Trait Locus(QTL)的分析方法找出與百憂解療效有關的基因,發現Zfp326基因是最可能的基因,我們分析人類相對應於Zfp326的ZNF326基因,發現二個基因多型性,而且該多型性會影響憂鬱症病人對SSRI抗憂鬱劑的療效反應(PLoS One. 2012;7(5):e32984)。目前我們將以CRISPR/Cas9的技術製造ZNF326缺損的神經細胞,檢視ZNF326對神經細胞各種功能的影響,以及對fluoxetine的反應。
神經退化的基因:
我們從5000隻ENU引發隨機突變的突變鼠篩檢行為異常的小鼠(歷程),發現一株特別肥胖的小鼠(PLoS One. 2010;5:e15333)與一株步伐異常的小鼠。我們用基因連鎖分析的方法找出小鼠步伐異常的原因是Rab18缺損,用病理切片與電子顯微鏡證明Rab18剃除會造成感覺神經與視神經軸的退化,但神經細胞本體不會凋亡,這種感覺神經軸退化可以解釋Warburg Micro syndrome主要的神經與視覺症狀(Experimental Neurology 2015;267:143-51)。Rab18剃除小鼠(Rab18-/-)雖然有人類Warburg Micro syndrome的大部分症狀,包括小眼睛、小睪丸、白內障、視神經退化、下肢截癱等但是Rab18-/-鼠的大腦體積與記憶學習能力正常,沒有Warburg Micro syndrome的大腦發育不全與嚴重智能障礙。這顯示Rab18在人類大腦皮質細胞與高等智慧的發育有特別重要的角色。Warburg Micro syndrome的小孩在出生時的頭圍在正常的範圍(50th–75th percentiles),但是一足歲時,頭圍卻比正常小孩的平均值小4-6個標準差。因為神經新生在出生時大多已完成,而神經膠質細胞(Glial cells)卻在此時才要開始,因此我們推測Rab18所影響的神經發育主要在神經膠質細胞,而不是神經細胞。
智能與基因的關係:
為了篩檢遺傳性的智能不足的Fragile X syndrome,我們將乾血片做特殊的處理之後將FMR1基因的CGG重複序列放大的方法,此結果刊登在Lancet 1999;353:1153-4,而且獲得專利(中華民國發明第152941號(證書))。另一個 與智能有關的疾病就是阿茲海默氏症,我們發現帶有ApoE- e4的華人有比較高的風險會得阿茲海默氏症(Neurology 1996;46:1749-51),但華人帶有ApoE-e4的人比率比白種人低很多(Neurology 1999;53:962-6),輕度認知障礙的病人轉變成阿茲海默氏症的比率與ApoE-e4的多寡有關(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:165-9),我們也幫十幾個早發型家族性失智症的家族找到突變的基因,並做遺傳諮詢與長期的追蹤(台灣醫界 2011;54:10-18),目前已將有基因突變的失智症病人的細胞製成多功能的幹細胞(iPSC),讓有興趣的研究者深入研究。
人體試驗委員會同意臨床試驗證明書 (中藥Fer;一;二;三;四;五;六;七;八;SSRI;HRV;中研院schizo(展延 1, 2, 3, 4);Rab18(a,b, 八里);Okpine(展延, 修正, 展延-1, 展延-2); 台大sxhizo; schizo iPSC基因重組; zolpidem (IRB核准函, 受試者同意書)
編輯 : Hong CJ<cjhong@vghtpe.gov.tw>
時間 : 2015/08/24 01:07
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