晚發型遺傳疾病的基因篩檢(海報)                  洪成志  2009/06/27  

        晚發型遺傳疾病是指出生與幼年時沒有的病症，成年之後才發病的遺傳性疾病。因為成年之後才發病，容易被認為是後天或環境因素引起的疾病，也因為常常在結婚生子之後才發病，所以會有診斷恨晚的遺憾。分子診斷的結果所牽動的其他家族成員與未出生胎兒的預先診斷、心理衝擊、預防療法、人工流產、保險、工作歧視等等問題，與一般的病理診斷有顯著的差別， 雖然不能不慎，分子診斷卻也只是現代醫學尋找病因的眾多方法之一，很難在此設限或自絕於其他診斷方法之外。       
　

        我們實驗室篩檢早發性失智症家族個案的突變基因，是依照個案的發病年紀、臨床症狀或診斷進行不同的procedure，希望能夠在最短的時間內找出他們的突變基因。目前所知道與早發性失智症相關的基因在阿茲海默氏症中為APP, PS1 與PS2，在額顳葉型失智症中為Tau 和GRN。因此要檢測一個家族性失智症患者是否有基因突變時，篩檢這五個基因的序列，也許能夠找到答案。但是為了加快篩檢基因的速度及效率，必須針對基因與臨床症狀的特性來擬定策略。我們依照個案的發病年紀、臨床症狀及基因突變的發生率來決定篩檢基因的先後順序，例如額顳葉型失智症個案其臨床症狀會出現明顯的人格變化，應優先篩檢GRN、MAPT基因，而MAPT第十個表現子(exon)及內含子(intron)到目前已被確認的突變點最多佔整個基因的43%，及家族發生數最高佔74%，因此MAPT exon 10為額顳葉型失智症個案基因定序篩檢的第一目標。PS-1基因突變患者的平均發病年齡比起APP 及PS2的患者來說較為年輕，五十歲之前發病的個案可先篩檢PS1。而根據文獻統計在PS1基因的13個表現子中又以第5、7、8這三個表現子被確認的突變點數量及家族數最多，分別為PS1基因突變點數量及家族數的58%，因此五十歲之前發病的個案在定序篩檢時先從這三個表現子著手，有六成的機會可找到答案。倘若沒有發現異常點，再進一步篩檢另一部分的序列及其他基因的hot spot。

        舉例而言，如果個案在45歲以前發病，診斷為AD，我們會進行PS1基因序列的篩檢，核對每一個表現子(exon)是否有核酸異常，如果沒有在PS1基因上發現致病點的突變點，接著會進行APP基因的篩檢。雖然大部分APP基因突變的個案發病年紀較晚(大約55-70歲)，但是在early-onset dementia的個案中，也有10%左右是APP基因突變。如果診斷是FTD，我們就會先篩檢Tau與GRN基因。但有時AD與FTD不容易分得很清楚，我們就會先進行Tau、APP gene hot spot以及GRN gene每個exon的序列篩檢，並參考每個exon 已被發表的家族數做為篩檢的先後順序。例如GRN exon12 在目前所發表的GRN基因突變家族中，所佔的比例最高，37/111 大約是33.33%，與exon11相比 (8/111 約為7.21%) 在exon12上找到突變點的機會較高。目前我們只找到十二個家族有PS1突變，三個家族有APP突變。

         除了家族性失智症的個案，我們也陸續接觸到其他科轉介的個案(案例)。基因診斷雖然只是確定了患者本人的病因，卻因為此帶病的基因有其必然的來源與去處，其親屬就有一定的機率會罹患相同的疾病，除非接受基因診斷確定沒有遺傳到有病的基因，否則可能帶有此病的陰影將會影響到這些親屬的結婚、生子、升學、就業等生涯規劃 ，而要不要接受基因診斷與診斷的結果所涉及的產前診斷、人工流產、法律問題、個人隱私、保險、就養、就醫，與這些議題所牽動的情緒壓力，都比一般的疾病複雜許多，也比較需要精神醫療的協助 。

遺傳性失智症的基因檢測與諮詢(pdf)。台灣醫界 2011;54(9):10-18

阿茲海默氏症的基因檢測與遺傳諮詢^@。應用心理研究  7:143-155, Fall 2000.

陽明遺傳倫理課程：遺傳諮詢與倫理；遺傳諮詢Seminar；遺傳諮詢實習

IRB同意證明：早發性家族性失智症的基因檢測與遺傳諮詢(2009)；iPS for AD

Hong CJ, 2013/06/18

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