失智症的基因檢測
失智症是一種大腦的疾病，其主要症狀是記憶力減退，隨著症狀加重，甚至會有忘記整個事件(經過提醒仍毫無印象)，忘記幾分鐘前發生的事，不知道自己的記憶力有問題，甚至影響到方向感、判斷力、語言表達能力、日常生活能力、工作與社交功能 。根據台灣失智症協會在民國93年的研究報告，台灣社區失智症的盛行率是：65-69歲為1.2%、70-74歲為2.2%、75-79歲為4.3%、80-84歲為8.4%、85-89歲為16.3%、90歲以上為30.9% ，大約是從65歲之後，每增加5歲就增加一倍。腦血管病變與腦細胞退化是失智症的主要原因。腦血管病變包括腦出血或腦梗塞，腦細胞因缺乏血液供應而死亡。腦細胞退化的失智症則是因為神經細胞本體的退化與凋亡，最主要的疾病有阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)，額顳葉型失智症 (frontotemporal lobe degeneration)與路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)。這三種疾病的正確診斷要靠腦組織的病理檢驗，但是活體的腦組織幾乎不可得，臨床診斷的正確率有多高又難以驗證，因此直指病因的基因診斷就很值得參考。最近幾年因為陸續找到更多額顳葉型失智症的致病基因，而使診斷額顳葉型失智症的個案快速增加，到2011年4月15日為止，國際上登錄在阿茲海默氏症與額顳葉型失智症基因突變資料庫的1027個家族中就有515個家族是額顳葉型失智症 。
基因突變與失智症
大部分的失智症都沒有家族病史，更談不上會不會遺傳。有家族史的失智症大約有1-3%，但大多不是典型的單基因遺傳模式。只有不到千分之一 (4)
的失智症家族史符合高外顯率 (註2) 的顯性遺傳模式，這種失智症最有可能是單基因突變所造成。目前已知會造成顯性遺傳的單基因突變點有：會造成阿茲海默氏症的APP,
PS1, PS2，額顳葉型失智症的MAPT, GRN, VCP, CHMP2B，路易氏體失智症的SNCA, SNCB, PRNP,
LRRK2，腦血管病變而中風的APP, NOTCH3。
另一個與失智症有關，但不是失智症的直接或主要原因的基因是apolipoprotein E (ApoE)。這個基因在一般人口裡有ε2, ε3,
ε4三種常見的型態，稱作基因多型性，不稱做突變 。ApoE第四型(ε4 type)會增加罹患晚發型阿茲海默氏症的機會
，帶一個ε4與帶二個ε4的人在65歲之後罹患阿茲海默氏症的機率分別是一般人的3倍與15倍。但是帶ε4的人即使到了65歲仍有超過90%的機會不會罹患阿茲海默氏症，所以ε4只是會增加阿茲海默氏症的機會，不是阿茲海默氏症的必然條件。不像表1所列的基因，那些基因的突變大於90%會造成失智症，而且大多在65歲之前就發病，很少例外。2008年12月作者將登錄在AD&FTD
Mutation
Database的每一個家族平均發病年齡與突變的基因逐一列表，顯示有基因突變的家族大多是早發型的失智症。例如帶有PS1基因突變的人，三分之二在45歲之前就有失智的症狀，90%在55歲之前發作，65歲之後還保持智能正常的不到1%。APP突變的人大多在50-60歲開始出現失智的症狀，MAPT突變的人則多在40-60歲發病，GRN突變的人發病的年齡稍晚，但也很少超過70歲。
許多研究顯示失智症的臨床診斷與病理表現及基因型可能會不一致 。有時典型的阿茲海默氏症卻有MAPT或GRN基因的突變，而明明是額顳葉型失智症的病人卻出現了PS1或APP基因的突變。我們就遇過幾個臨床診斷與病理表現及基因型不一致的案例，其中一個症狀就像典型的阿茲海默氏症，記憶力、判斷力及工作能力逐漸降低，沒有額顳葉型失智症的人格變化或語言障礙的問題，但他卻有MAPT的突變。另一個45歲的男性病人，早期出現幻聽及思想傳播的症狀，在精神科被診斷為精神分裂症，後來因為腦部磁振造影(MRI)顯示個案兩側額葉區明顯的萎縮，單正子射出電腦斷層掃描(SPECT)顯示兩側上額顳葉區血液灌流降低，而變更診斷為額顳葉型失智症；根據此診斷，我們在額顳葉型失智症的基因群裡找了半年都無所獲，最後卻在會造成阿茲海默氏症的PS1基因上找到突變。另外，會造成阿茲海默氏症的APP基因某些突變點，特別容易有腦血管的類澱粉病變
(cerebral amyloid angiopathy, CAA)，造成腦血管破裂出血，而被診斷成血管性的失智症。我們就有一個個案，他的父親與一個弟弟都因為腦出血而失智，他是阿茲海默氏症，因此病歷上的記錄是「沒有家族史」，但我們卻發現他的APP基因有Gln347Arg的突變。
遺傳性的失智症
遺傳性的失智症要符合下列二個條件才比較有機會找到基因突變的病因：(一)早發型的失智症︰已知的遺傳性失智症大多在65歲之前就發病(表2)，一個家族裡有多人在65歲之前就罹患失智症比較有可能是單一基因突變所造成。有時會遇到一個家族裡有二個或三個人在80歲之後有智能減退的問題，如果認為這樣就是有明顯的家族史而去篩檢他們的基因，大多會失敗，因為年紀大的失智症本來比率就很高(圖1)，發生率高的個案聚集在同一個家族本來就很常見，不一定是遺傳所造成。
(二)顯性遺傳的家族史︰因為已知的
失智症基因都是顯性遺傳，因此遺傳性的失智症就應該會有顯性遺傳模式的家族史。顯性遺傳的疾病是只要有一個基因異常就會出現病症的疾病，而該異常基因又一定來自雙親，因此除非早逝無法確認，向上延伸的直系血親一定每一代都有一方會罹病，所以在族譜圖上會呈現「垂直遺傳」的樣子(圖3-A)
。臨床上常見各種家族史，但並非家中有人發病就符合顯性遺傳，例如圖4的(a)，箭頭所指的個案的父母在70、80歲時都沒有失智的症狀，那麼指標個案的病因就不太可能是顯性遺傳的基因突變所造成(除非是新突變或沒有血緣關係)
。(b)的情形雖然很像垂直遺傳，但此圖的斜線表示不同的疾病，因此也不符合顯性遺傳的規則。(c)雖然有二個失智症的病人，但是病人為夫妻關係，不是血緣關係，因此不可能是遺傳造成。(d)的父母都沒有失智症，好像不符合顯性遺傳的法則，但父親有可能因為早逝而尚未顯現失智的症狀，所以是可能的顯性家族史個案。
日本札幌NeuroTalk-2023演講Slides
遺傳性失智症的基因檢測與諮詢(pdf)。台灣醫界 2011;54(9):10-18
阿茲海默氏症的基因檢測與遺傳諮詢@。應用心理研究 7:143-155, Fall 2000.
IRB同意證明：早發性家族性失智症的基因檢測與遺傳諮詢(2009)；iPS for AD；早發性失智症NGS(院內2017)；早發與家族性失智症NGS(科技部2017；慈濟)
Hong CJ, 2023/10/16
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