大腦發育與神經退化的研究                                                       

        為了建立可遺傳的精神疾病動物模式，我們在中研院的突變鼠核心實驗室裡建立行為篩檢實驗室(歷程)，應用行為測量的方法篩檢ENU突變鼠(公視專輯)，發現一株特別肥胖的小鼠(PLoS One. 2010;5:e15333)與一株步伐異常的小鼠(video)。我們將此步伐異常的C57BL/6J 小鼠與正常的BALB/cByJ 小鼠雜交，產生七隻步態正常的第一子代(F1)雜種鼠，F1 互交之後產生53 隻第二子代(F2)雜種鼠，其中8 隻F2 也有步態搖擺的運動失調症狀(fig)。我們用基因連鎖分析的方法找出小鼠步伐異常的原因是Rab18缺損， 病理切片與電子顯微鏡證明Rab18剃除會造成感覺神經與視神經軸的退化，但神經細胞本體不會凋亡，這種感覺神經軸退化可以解釋Warburg Micro syndrome主要的神經與視覺症狀(Experimental Neurology 2015;267:143-51)。Rab18剃除小鼠(Rab18-/-)雖然有人類Warburg Micro syndrome的大部分症狀，包括小眼睛、小睪丸、白內障、視神經退化、下肢截癱等但是Rab18-/-鼠的大腦體積與記憶學習能力正常，沒有Warburg Micro syndrome的大腦發育不全與嚴重智能障礙。這顯示Rab18在人類大腦皮質細胞與高等智慧的發育有特別重要的角色。Warburg Micro syndrome的小孩在出生時的頭圍在正常的範圍(50th–75th percentiles)，但是一足歲時，頭圍卻比正常小孩的平均值小4-6個標準差。因為神經新生在出生時大多已完成，而神經膠質細胞(Glial cells)卻在此時才要開始，因此我們推測Rab18所影響的神經發育主要在神經膠質細胞，而不是神經細胞。

        我們發現帶有ApoE- e4的華人有比較高的風險會得阿茲海默氏症(Neurology 1996;46:1749-51)，但華人帶有ApoE-e4的人比率比白種人低很多(Neurology 1999;53:962-6)，輕度認知障礙的病人轉變成阿茲海默氏症的比率與ApoE-e4的多寡有關(J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:165-9)，我們也幫十幾個早發型家族性失智症的家族找到突變的基因，並做遺傳諮詢與長期的追蹤(台灣醫界 2011;54:10-18)，目前已將有基因突變的失智症病人的細胞製成多功能的幹細胞(iPSC)，讓有興趣的研究者深入研究。

        為了篩檢遺傳性的智能不足的Fragile X syndrome(台灣精神醫學 1997; 11(2): 188-194)，我們將乾血片做特殊的處理之後將FMR1基因的CGG重複序列放大的方法，此結果刊登在Lancet 1999;353:1153-4，而且獲得專利(中華民國發明第152941號(證書))。

IRB & 動物委員會：Rab18基因重組；iPS for RAB18；Rab18 (1, 2, 3, 4, 5)

編輯 : Hong CJ<cjhong@vghtpe.gov.tw>

時間 : 2017/08/11 10:44

回到 PsyLab 首頁