以動物模式研究憂鬱症的分子病理                      

         我們以自行設計的「多頻道可變式制約微電流電擊器」(figure)引發小鼠的習得無助(video)， 以紅外線、PLC與自行設計的電腦程式所組裝的「自動控制逃脫試驗盒」(movie)(Rat)測量小鼠的無助行為，以自行研發的儀器測量小鼠的強迫游泳(video)、尾部懸吊(video)、興致(figure)及逃避動機，來評估小鼠的「憂鬱症狀」，以被動迴避(fig)或害怕制約(conditioning, freezing with cue)與 3-T迷宮(學習前, 學習後)或 7-T迷宮(學習前、學習中、學會了)測量小鼠的情緒記憶 ，以郭博昭與楊靜修老師設計的無線生理訊號測量小鼠的心律、腦波與肌肉張力(video)。這些儀器使小鼠行為的測量自動化與標準化 。

         我們在中研院的突變鼠核心實驗室裡建立行為篩檢實驗室(歷程)，應用行為測量的方法篩檢ENU突變鼠(公視專輯)，發現一個家族有三隻小鼠有走路搖擺的運動失調症狀(video)，此症狀經遺傳測試證實是一種隱性遺傳。我們將此運動失調的C57BL/6J 小鼠與正常的BALB/cByJ 小鼠雜交，產生七隻步態正常的第一子代(F1)雜種鼠，F1 互交之後產生53 隻第二子代(F2)雜種鼠，其中8 隻F2 也有步態搖擺的運動失調症狀(fig)。這種母鼠有高比率的殺嬰行為，表面上類似人類的產後憂鬱症或產後精神症。

        為了尋找影響百憂解療效反映的基因，我們運用我發明的Method and System for Measuring Motility of a Tested Animal. (美國專利第6799535號)測量四種小鼠對於抗百憂解在Forced swim test(FST)的反應，發現FVB/NJ鼠對百憂解有顯著的反應，而C57BL/6J則沒甚麼反應，我們將這二種小鼠雜交產生的第二代再隨機互交，再將第三代雜種鼠對百憂解的反應以Quantitative Trait Locus(QTL)的分析方法找出與百憂解療效有關的基因，發現Zfp326基因是最可能的基因，我們分析人類相對應於Zfp326的ZNF326基因，發現二個基因多型性，而且該多型性會影響憂鬱症病人對SSRI抗憂鬱劑的療效反應(PLoS One. 2012;7(5):e32984)。目前我們將以CRISPR/Cas9的技術製造ZNF326缺損的神經細胞，檢視ZNF326對神經細胞各種功能的影響，以及對fluoxetine的反應。

註：百憂解是最具代表性的抗憂鬱劑，其作用的位置是在神經細胞上的serotonin transporter, 該transporter的promoter上有一個5- HTTLPR的多型性。我們分析121個憂鬱症病人對百憂解治療的反應，再比較臨床反應與5- HTTLPR基因型的關係，結果發現5- HTTLPR L/L型的人對百憂解的反應佳(Molecular Psychiatry 2002;7:1115-9)，這個發現還曾受到Discovery頻道的採訪(https://www.youtube.com/watch?v=dJL48Gp1I88 5'50''-7'40'')。

動物實驗委員會同意書：(管制藥品登記證 1, 2, 3, 4)(Pentobarbital使用核可證明 1, 2)

Helplessnes-1, Microarray, Helplessness-2, ENU-mice screen(a, b, c), QTL(1, 2), waddling, Cysteamine(TST, FST), Helplessness-3, Transgenic, Rat EEG, inflamation, Glatiramer study, Acetylcholine, HRV, Obese(海大 1, 2), Rab18(基因轉植, E計畫, 陽明, 2014, 2015), Neuregulin, Kindling, fear & memory, sleep instability, 突變鼠寄存合約(1, 2, 3, 4), 局部破壞海馬迴, iPS for AD, VPA, HRV & sleep, Leptin & memory, Ketamine(2015), Ketamine藥物管理核可, Leptin

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編輯 : Hong CJ, 2015/08/24

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